Opis choroby
Przez pierwsze dziesięć lat życia dzieci zazwyczaj rozwijają się normalnie, ale koordynacja ruchowa i siła mięśni jest niższa niż u ich rówieśników. Lekarze twierdzą, że wszystko jest na granicy normy i nie sugerują niczego szczególnego.
Dzieci oprócz niskiej siły i wytrzymałości zazwyczaj mają przykurczoną tylną taśmę mięśniową (co przekłada się na sztywność kręgosłupa), mniejsze umiejętności skakania, a po jakimś czasie czasie pojawiają się przykurcze ścięgien Achillesa i chodzenie na palcach.
Około 10 roku życia pojawia się zmniejszona pojemność płuc, sztywność/twardość mięśni łydek, uszkodzenie nerwów obwodowych (tzw. polineuropatia obwodowa), a także w większości przypadków kardiomiopatia restrykcyjna, czyli uszkodzenie mięśnia sercowego zaburzające czynność rozkurczową.
W kolejnych latach wszystkie mięśnie szybko słabną powodując problemy z poruszaniem się, jedzeniem, a na koniec z oddychaniem.
Aktualnie brak jest dostępnych skutecznych procedur i lekarstw zatrzymujących chorobę. Z doświadczenia i wymiany wiedzy wiemy, że:
bezwzględnie należy unikać dużego wysiłku fizycznego
wskazana jest lekka fizjoterapia rozciągająca wszystkie mięśnie
w przypadku silnych przykurczy ścięgien Achillesa bardzo skuteczną metodą jest rozciąganie poprzez seryjne gipsowanie (tradycyjne metody rozciągania przynoszą odwrotny skutek; aby utrzymać efekt rozciągania konieczne jest co najmniej spanie dzieci w ortezach usztywniających)
jedne z badań naukowych wykazały, że metformina (stary lek na cukrzycę) spowalnia chorobę na chorych rybkach, natomiast trudno jest określić czy u ludzi też daje takie efekty
inne badania naukowe pokazują że inhibicja preteasomu wzmaga objawy chorobowe, w związku z tym należy unikać: kapsaicyny (papryka chilii), kurkumy i ibuprofenu.
unikać należy również cynamonu, który podnosi poziom ekspresji białka BAG3 poprzez indukcję czynnika transkrypcyjnego HSF1 (heat shock factor 1)
Uproszczone ujęcie naukowe
Gen BAG3 jest konserwatywny, to znaczy, że występuje w bardzo wielu organizmach żywych. Koduje on w DNA przepis na powstawanie białka Bag3, które bierze udział w wielu procesach organizmu. Szczegóły działania zmutowanego genu opisane są w czwartym i piątym akapicie wymienionego poniżej artykułu 1. [przejdź]. Nad-ekspresja, czyli zwiększone wytarzanie białka Bag3, powoduje również rozrastanie się wielu nowotworów, dlatego jest on przedmiotem badań nad rakiem. Dodatkowo ekspresja białka Bag3 jest też wysoka w samym sercu gdzie bierze udział w jeszcze większej ilości procesów biologicznych.
Kilka badań nad mutacją P209L wykazuje, że w większości miejsc zmutowane białko działa dobrze. Aktualnie jedynym miejsce wywołującym problemy jest powstawanie agregatów białkowych w trakcie selektywnego procesu autofagii inicjowanego kompleksem CASA (połączenie białek BAG3, HSP70 i HSPB8). W efekcie w komórkach zmniejsza się ilość dostępnego białka BAG3. Ten niedobór powoduje zaburzenie wielu procesów biologicznych, w szczególności utrzymanie struktury Z-Dysków, podstawowego rusztowania mięśni.
Badania nad BAG3 i mutacją BAG3 P209L
Mutacja została odkryta ponad 10 lat temu. Do dzisiaj zostało przeprowadzonych dużo badań naukowych tłumaczących mechanizm powstawania choroby, jednak żadne z nich nie znalazło skutecznego lekarstwa zatrzymującego lub cofającego chorobę.
Poniżej kilka artykułów opisujących różne aspekty mutacji BAG3 P209L:
Mysi model hBAG3 P209L, proteomika chorych komórek, próba terapii siRNA - Michael Hesse, Bernd K. Fleischmann i inni: Overexpression of human BAG3P209L in mice causes restrictive cardiomyopathy
Analiza serca BAG3 P209L po przeszczepie - A. Schänzer i inni, 2018: Dysregulated autophagy in restrictive cardiomyopathy due to Pro209Leu mutation in BAG3
Badania podstawowe na różnych wariantach MFM w szczególności BAG3 P209L, powierdzenie że główną przyczyną choroby są agregaty zmniejszające poziomy wielu białek autofagicznych, doświadczenie na chorych fibroblastach - Meister-Broekema M, Freilich R, Jagadeesan C, Jason E. Gestwicki, Harm H. Kampinga i inni, 2018: Myopathy associated BAG3 mutations lead to protein aggregation by stalling Hsp70 networks
Badania podstawowe, BAG3 P209L agreguje w agresomy, podstawowym problemem jest brak uwaliania klienów w procesie autofagii przez kompleksy CASA - Serena Carrara , Angelo Poletti & Vincenta Timmermana i inni: BAG3 Pro209 mutants associated with myopathy and neuropathy relocate chaperones of the CASA-complex to aggresomes
Zebrafish BAG3P209L, badanie przesiewowe stymulantów autofagii, metformina poprawia żywotność ryb - Robert J. Bryson-Richardson: Metformin rescues muscle function in BAG3 myofibrillar myopathy models
Porównanie MFM6 BAG3 P209L z chorobą CMT - Igor F. Tsigelny i inni: The role of BAG3 in dilated cardiomyopathy and its association with CharcotMarie-Tooth disease type 2
Mysi model BAG3 P215L/KO i analiza choroby - Bernard Brais i inni: BAG3P215L/KO Mice as a Model of BAG3P209L Myofibrillar Myopathy
Analiza choroyb serca u myszy BAG3 P209L, podwyższona syngalizacja p38 - Monte S. Willis i inni:
Blokowanie szlaków sygnałowych p38 za pomocą MMI-0100, myszy BAG3 P209L - Monte S. Willis i inni: Bag3 P209L myopathies and efficacy of blocking signaling pathways with the therapeutic peptide, MMI-0100
Sieci neuronowe w odkrywaniu inhibitorów p38 (fundowane przez Alexander's Way) - Igor F. Tsigelny i inni: New Inhibitors of the P38 Mitogen-Activated Protein Kinase: Repurposing Existing Drugs with Deep Learning
Praca doktorska na temat mutacji BAG3 P209L (myszy KI/KO P215L) oraz odkrycie udziału zmutowanego białka w niszczeniu otoczki jądrowej (nuclear envelope) na doświadczeniach na fibroblastach - Rebecca Robertson, February 2022: BAG3 myofibrillar myopathy: model creation and characterization of a defect in mechanotransduction
Badanie podstawowe i przeglądówka, Funckej komplexu CASA w którego skład wchodzi BAG3 Barbara Tedesco, Leen Vendredy, Vincent Timmerman,Angelo Poletti, 03 Jan 2023: The chaperone-assisted selective autophagy complex dynamics and dysfunctions
Rola BAG3 i skutki jego niedoboru - Homma S, Iwasaki M, Shelton GD, et al. Am J Pathol. 2006. Sep;169:761–773: BAG3 Deficiency Results in Fulminant Myopathy and Early Lethality
Przeglądówka - rola BAG3 - Elisabeth Stürner Christian Behl, June 2017: The Role of the Multifunctional BAG3 Protein in Cellular Protein Quality Control and in Disease
Przeglądówka - rola BAG3 - Heng Lin, Shon A. Koren, Gregor Cvetojevic, Peter Girardi, and Gail V.W. Johnson, May 2021: The Role of BAG3 in Health and Disease: A “Magic BAG of Tricks”
Model choroby na zebrafish - Avnika A. Ruparelia, Viola Oorschot, Raquel Vaz, Georg Ramm & Robert J. Bryson-Richardson, 2014: Zebrafish models of BAG3 myofibrillar myopathy suggest a toxic gain of function leading to BAG3 insufficiency
BAG3 P209L zaburza sygnalizację p62/SQSTM1 and the KEAP1-Nrf2 - Solenn M. Guilbert, Herman Lambert, Marc-Antoine Rodrigue, Margit Fuchs, Jacques Landry, Josée N. Lavoie, 2018: HSPB8 and BAG3 cooperate to promote spatial sequestration of ubiquitinated proteins and coordinate the cellular adaptive response to proteasome insufficiency
Thomas G. Martin, Valerie D. Myers, Praveen Dubey, Shubham Dubey, Edith Perez, Christine S. Moravec, Monte S. Willis, Arthur M. Feldman & Jonathan A. Kirk, 2021: Cardiomyocyte contractile impairment in heart failure results from reduced BAG3-mediated sarcomeric protein turnover